诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

上门做饭、代收垃圾、收纳整理……“懒人经济”市场火爆******

　　上门做饭、代收垃圾、收纳整理……

　　“懒人经济”市场火爆，务工者迎就业新机遇

　　本报记者 张嫱 本报通讯员 李冉

　　不想打扫卫生，又希望家中干净整洁；不想做饭，又想在家里吃到可口的饭菜……由于生活压力的加重、生活节奏的加快，越来越多年轻人倾向于花钱“买服务”来提升生活幸福指数，“懒人经济”因此走进大众视野。今年春节期间，上门做饭等服务更是异常火爆。

　　随着“懒人经济”的快速发展，衍生出了许多新兴的行业，随之也带来了一系列就业热潮，为农民工群体提供了更多的就业机遇。

　　“懒人经济”愈发火热

　　来自山东潍坊农村的85后王岳，已拥有3年“跑龄”。据他介绍，外卖跑腿，可以根据自己的个人意愿接单跑活，为用户提供一对一服务，每单的平均配送时间大约在30分钟左右，一天大约跑十几单，一个月收入在8000元以上，时间上可控且比较自由。

　　随着“懒人经济”的持续升温，越来越多的农民工获得新的就业机会，跑腿送货、上门做饭成了农民工就业、打拼的新方向。王岳告诉记者，他刚接触这个行业时，周围从业者年龄大多在40岁以上。当下，跑腿从业人员趋于年轻化，不少农民工选择加入“跑腿”行业，上手快，入行简单，时间可控，只要吃苦耐劳，收入水平可观。

　　在互联网经济的助力下，一批新兴的针对“懒人”的服务行业正在加速发展。农民工群体不断为“懒人经济”涌入新鲜血液，一方面可以通过“懒人经济”催生的新职业找到合适自己的新就业机会，另一方面也可以去挖掘新需求，为自己寻找发展的新机遇。

　　“我之前一直在餐厅做服务员，经常需要凌晨才能下班。后来偶然的机会接触到了家政行业，感觉市场需求很大，我便转行进入了家政服务业。”来自黑龙江鹤岗的90后黄凤告诉记者，转行家政后，她根据客户需求不断学习清洗油烟机、清洗地暖等细分服务所需要的技能，成为金牌家政服务员，找她的顾客越来越多。

　　“懒人经济”的版图不断扩大

　　“花钱买便利”的背后，是社会水平不断提升，社会分工不断走向精细化、专业化。“懒人经济”不仅提供了效率与便利，还促进了社会分工细化和消费转型。以“懒人经济”衍生出来的各种便捷服务为切入点，收纳整理师、上门美甲师、遛狗师、代收垃圾网约工、上门做饭钟点工等新职业不断涌现，涉及外卖、家政、美妆、按摩等领域。这些前所未闻的便利服务，如今早已屡见不鲜。

　　为了追赶“懒人经济”的红利，相关家政行业紧抓消费者的心理需求，提供的服务内容也随之丰富起来，将家庭服务品类层层细分。

　　“以保洁为例，我们除了提供日常家务保洁外，还增加了收纳整理、软装除螨清洁、冰箱等家庭电器消毒清洁细分等服务。为让更多家庭享受高品质生活，我们逐步向育儿、营养、家教、护理、保健等全方位服务扩展。”来自山东青岛的家政公司负责人刘韬向记者介绍。

　　从市场形势看，市场对家政服务的需求与日俱增，呈多元化发展，给农民工群体带来了巨大的就业空间。据相关数据显示，家政行业平均工资持增长态势，2021年家政行业平均工资为6972元，相比2020年增长了约21.2%，家政行业从业人员以农村妇女为主，40岁以上人群居多。与此同时，家政行业职业稳定性强，知识型家政阿姨高薪日渐走俏。

　　各方权益保护应成关注要点

　　“懒人经济”目前处于飞速增长的时期，消费者的习惯已基本养成，大多数用户追求的并不是“一次性”服务，更多的开始要求定期上门服务。相关专家表示，对于从业者而言，既要面临在制造业和服务业转型升级过程中所带来的就业结构调整，又要适应新业态、新岗位和新工作模式所带来的技术更新要求，“进入新兴职业一定要清晰自己的职业规划，对想要从事的新兴职业的成长前景与发展空间需要进行深入的思考和慎重的选择。”

　　刘韬认为，“现在大多数从业人员素质和技能存在‘短板’，制约了家政服务质量的提高。因此，公司为从业人员增加了系统的教育培训和实操练习，进一步加强他们的文化知识、健康习惯、专业知识等技能提升，还可以通过考取职业资格证等方式来增加收入。”

　　“懒人”服务在给消费者带来便利的同时，仍面临消费者抱怨服务体验不佳、服务态度不好等售后问题。不少消费者也担忧，上门服务意味着要让陌生人进入家中，隐私等诸多安全性问题也不容忽视。

　　业内人士认为，各方的权益保护应该成为关注要点。一方面，消费者应当维护自身的信息安全，通过正规渠道或经营规范、信誉较好的平台选择服务。另一方面，对于上门类的从业人员，在服务过程中，应该保存好服务证据，以免产生纠纷。此外，提供上门服务的平台应提前对上门服务人员资料进行严格审核，消费者也有权对服务人员的服务水平进行评价，相关评价与服务人员的服务信用挂钩。