诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
他像自我燃烧的火种，照亮烈士“回家的路”******
照亮烈士“回家的路”
■李角和 杨仁帮 中国国防报记者 郭冬明
千秋英雄气，浩然天地间。
前不久，家住江西省乐平市临港乡九墩村的王松根，在好心人程雪清的帮助下，终于找到叔父、志愿军烈士王明的埋骨之地，圆了一家人多年的心愿。通过程雪清提供的线索，王松根还原了叔父生前战斗足迹——
1953年，任志愿军54军405团警卫员，随部队参加抗美援朝战争，在金城战役中不幸牺牲，埋骨他乡。
今年47岁的程雪清，也是乐平市人。近年来，他先后为14个省(自治区)184位烈士找到了“回家的路”。
“只要有一线希望，无论困难有多大，都不能放弃”
2009年，程雪清投资失败后，以手机贴膜为生。闲暇之余，他积极参与助残和救援公益活动，为平凡的生活注入了一抹不平凡的色彩。
一次，程雪清在整理家中旧物时意外发现一张新四军复员证复印件。从模糊的字迹中，他辨认出这是外公徐文根的复员证。
“对外公的印象几乎空白，只知道他是一位老实巴交的庄稼汉。”程雪清告诉记者，他出生时，外公已经去世，父母对外公军旅经历知之甚少。
外公究竟是一个什么样的人？为何要深藏这段参军经历？带着一连串疑问，程雪清踏上了寻访之路。
起初，程雪清抱着试试看的态度，前往乐平市及周边县市档案馆查阅资料，均无功而返。他把外公的复员证复印件发到网上，仍石沉大海。
正当程雪清觉得“山穷水尽”时，同为新四军后人的乐平市委党校教师徐伟带来一则好消息，让他顿感“柳暗花明”。
原来，徐伟看到程雪清发布的信息后，把相关照片转发给景德镇市新四军研究会秘书长张红生。格外热心的张红生，利用寻亲微信群发动志愿者帮助寻找，并联系到开国将军刘毓标的儿子刘华苏协助查找。
经刘华苏查阅相关资料证实，程雪清的外公徐文根于1944年参加新四军，编入新四军华中军区，随部队转战多个战场。抗日战争胜利后，由于身体原因，他经组织批准复员回到江西乐平老家。
“每一个牺牲都是不朽，每一个英名都值得永远铭记。”程雪清在寻亲过程中，发现还有不少烈士埋骨他乡，因留存的信息残缺不全，甚至有的烈士连名字都没有留下。从那时起，他决心为这些烈士找到“回家的路”。
一天，一位叫彭大华的老人，突然敲开程雪清家门，请他帮忙寻找自己的外公。
彭大华的外公叫黄万生(后化名田英)，曾担任赣东北苏维埃政府和中华苏维埃政府执行委员，跟随方志敏北上抗日后，音讯全无。
新中国成立后，彭大华父辈得知外公牺牲在战场，对于在哪里牺牲、安葬在哪里等细节，无从知晓。父辈们几经周折、多方寻找，均未能如愿，带着遗憾离世。“如今，我也老了，我想在余生了了父辈的心愿……”彭大华拉着程雪清的手，含着眼泪说。
接下来几天，程雪清多次前往当地退役军人事务局和档案馆查找线索，但仅查到了彭大华外公的入伍记录。
一个偶然机会，程雪清在旧书网看到一本名为《武山雄鹰》的烈士史料。当他翻到第3页时，赫然映入眼帘的是“田英，又名黄万生，安葬在江西省都昌县大港镇烈士陵园”。他立即与两地退役军人事务部门联系，后经反复确认，田英就是黄万生烈士。
这是程雪清为烈士寻亲取得的第一次成功，也正是这次成功给了他极大的信心。此后，他常常对自己说：“只要有一线希望，无论困难有多大，都不能放弃。”
“我们两代人找了您50多年，今天终于如愿了”
“我思考最多的是，如何搜集更多烈士和烈士后人的信息，帮助他们圆梦。”程雪清告诉记者，他利用工作之便，先后建立并加入了100余个微信群，添加包括退役军人事务局和烈士陵园工作人员及社会志愿者等9000多个好友。与此同时，他还加入乐平市新四军研究会，牵头负责为烈士寻亲工作。
经过实践探索，程雪清总结出一条运用互联网寻亲的“三步法”。第一步，通过微信群收集烈士英名墙、墓碑等图片信息，前往中华英烈网、烈士纪念网比对核实，确认烈士身份；第二步，根据比对核实情况，协调全国各地志愿者前往烈士籍贯所在地进一步核实，并寻找烈士后人；第三步，依据烈士后人提供的信息，与烈士生前所在部队、入伍地档案馆和民政部门等再次核实、反复确认。
随着寻亲路不断拓展，好消息也越来越多：陕西城固的袁志清烈士、河北邢台的王杰烈士、山东梁山的宋崇贵烈士、四川青神的郑开荣烈士、湖南株洲的颜家龙烈士等，先后“回到”阔别多年的家。
“因方言、笔误、地名以及行政区域变更，导致一些基本信息有偏差，加之不少烈士没有后人，让很多烈士‘回家的路’，走得异常艰辛。”说起烈士寻亲的难处，程雪清面色凝重。
2021年5月26日，福建的烈士后人朱寿媚辗转联系程雪清，希望帮助确认他叔叔朱家福烈士的身份信息。据朱寿媚介绍，朱家福曾服役于志愿军20军59师175团，1950年11月在抗美援朝战场壮烈牺牲。朱家福的事迹在家乡家喻户晓，但因缺乏证明材料，当地革命烈士英名录中并没有朱家福烈士的名字。
了解情况后，程雪清通过寻亲微信群，找到《中国人民解放军第一七五团革命烈士登记表》。经核实，表中“朱介福”和“朱家福”信息基本一致。原来“介”和“家”两个字在当地方言中，读音差不多，导致记录发生了偏差。据此，当地有关部门很快将朱家福烈士纳入新修订的烈士英名录。朱寿媚在写给程雪清感谢信的信封上，饱含深情地写下“恩人”两字。
还有一次，程雪清从福建省泉州市退役军人事务局发来的求助信息中得知，在全国独一无二的廿七君庙供奉的27位烈士之一饶文全，在相关部门移交的资料上，填写的是“江西省何登乡乔头村人”。
当时，程雪清查遍了江西所有地名，也没找到“何登乡乔头村”。紧接着，他查找与之同音或谐音的地名，最终在江西省会昌县找到读音近似的地名“河墩乡桥塘村委会”。
程雪清第一时间与会昌县退役军人事务局取得联系，经多方核实，“何登乡”就是现在的“河墩乡”。后来，在当地退役军人事务部门的帮助下，他找到饶文全烈士过继的后人饶龙福。
“爷爷，我们两代人找了您50多年，今天终于如愿了。”寻亲成功后，51岁的饶龙福带着家人第一时间前往廿七君庙祭拜爷爷饶文全。
“每一次寻亲都是一次精神上的洗礼，参与其中，我才是被照亮的那个人”
手机贴膜生意，是程雪清一家四口的生活来源。
为烈士寻亲难免会影响生意，程雪清的妻子忍不住埋怨：“一天到晚不着家，你到底图啥？”
对此，程雪清耐心解释：“我既然走上这条路，就应该坚持走下去，哪有半途而废之理？如果我放弃了，不但对不住为国捐躯的烈士，更对不住烈士的后人。”
慢慢地，程雪清的坚持，得到妻子的理解和支持，他的3个侄子和即将大学毕业的儿子也加入了他的“寻亲团”。
程雪清的善举，引来社会各界广泛支持。一些公益团体和爱心组织主动提供寻亲经费，被他一一谢绝。
“我为烈士寻亲不图名、不图利，就是希望烈士的事迹代代相传，让世人永远不要忘记今天来之不易的幸福生活。”程雪清说。如今，他每天仍坚持上午9点出摊、晚上9点收摊，稍有空闲就打开微信寻亲群，分享信息、梳理线索。
一次，程雪清通过手机视频，连线当地电视台一档节目，借助媒体力量为东山保卫战中8名湖南籍烈士发布寻亲信息。不到一周时间，先后有4名烈士亲属通过节目组成功找到埋骨他乡的亲人。
受此启发，程雪清接下来联系“让爱回家”公益寻亲网和全国各地党政机关、退役军人事务局官网、官方微信公众号等，发布为烈士寻亲信息，吸引越来越多的志愿者加入其中。
在程雪清的影响带动下，退役军人蒋善金、大学生盛英子、政府工作人员张燕新、交通警察潘迪渊，还有肖伟彬、罗富珍等志愿者，纷纷加入了他的“寻亲团”，接力寻亲。
与此同时，程雪清也通过各种公益组织，为更多烈士寻亲。前不久，他以志愿者身份加入乐平市救援队，把相关烈士信息发布在救援微信群，得到乐心公益事业队员的积极响应。
一天，赣南救援队队长杨舒文收到18位赣州籍烈士信息，便立即组织人员帮助寻找，大家历时两个多月，成功为这些烈士找到亲人。
如今，程雪清与全国爱心家园寻亲联盟、陕西曙光救援队、江西宝贝回家组织、峨眉飞豹救援队等寻亲组织密切合作，努力为更多的烈士寻找“回家的路”。
有人称程雪清就像自我燃烧的火种，不仅照亮烈士“回家的路”，还让更多的志愿者集聚到一起，投入这项公益事业。对此，程雪清深情地说：“每一次寻亲都是一次精神上的洗礼，参与其中，我才是被照亮的那个人。”
(中国军网-中国国防报)
